Peptidlægemidler er generelt defineret som polymerer sammensat af amidbindinger med færre end 40 aminosyrerester.På grund af den høje receptoraktivitet og selektivitet af peptidlægemidler med lav risiko for bivirkninger, har der været stor interesse for peptider fra den farmaceutiske industri.I denne periode var der også mange stjernelægemidler, som hovedsageligt var koncentreret i stofskiftesygdomsindustrien, såsom GLP-1-analog somalutid, gastrisk hæmmende peptid (GIP) glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) tesiparatid og andre dobbelte -receptoragonister.Derudover med stigningen af PDC- og RDC-lægemidler.På nuværende tidspunkt omfatter fremstillingsmetoderne for polypeptidlægemidler hovedsageligt kemisk syntese og biologisk fermentering.Biofermentering bruges hovedsageligt til at producere lange peptider.Fordelene er lave produktionsomkostninger, men manglende evne til at indføre unaturlige aminosyrer i peptidsekvensen og manglende evne til at udføre forskellige dekorationer på peptidkæden.Derfor er dens anvendelse også meget begrænset.Kemiske syntesemetoder omfatter fastfasesyntese og væskefasesyntese.Fastfasesyntese har en væsentlig fordel i forhold til væskefasesyntese: et overskud af materiale kan bruges til reaktionen for at sikre fuldstændig kobling.Overskydende aminosyrer, krympemidler og biprodukter kan fjernes ved simple rengøringsoperationer, undgå komplekse efterbehandlings- og oprensningsoperationer og forbedre arbejdseffektiviteten, så fastfasesyntesemetoden har været den mest udbredte."Råmaterialer til kemisk syntese til syntese af peptider omfatter udgangsmaterialer, reagenser og opløsningsmidler."Deres kvalitet, især kvaliteten af det oprindelige materiale, kan have en anden indflydelse på kvaliteten af API'en.Udgangsmaterialet refererer hovedsageligt til de garanterede aminosyrederivater for peptidkædemodificerede fedtsyrer, polyethylenglycol osv. Som vigtige strukturelle fragmenter er de klassificeret som materialer i API-strukturen, hvilket er direkte relateret til kvaliteten af API.Derfor bør vi fokusere på kontrollen af udgangsmaterialet.
I. Rationaliser det indledende materialevalg
ICHQ11 foreslår klart, at hvis et kemisk produkt, der sælges på markedet, anvendes som et første råmateriale, behøver ansøgeren normalt ikke at diskutere dets rimelighed.Kemiske produkter, der sælges på markedet, kan generelt ikke kun bruges som udgangsmaterialer til lægemidler, men kan også sælges på ikke-farmaceutiske markeder.Kundetilpassede og syntetiserede forbindelser hører ikke til de kemiske produkter, der sælges på markedet.Selvom der ikke er noget ikke-medicinsk marked til at beskytte aminosyrer for at opfylde ICHQ11-definitionen af kemikalier, der sælges på markedet, er de kompakte, kemisk adskilte og strukturelt klare, nemme at isolere og rense og kan identificeres og testes ved hjælp af almindelige analytiske metoder .De har stabile kemiske egenskaber og er nemme at opbevare, transportere og syntetisere
II.Kontrol af de relevante stoffer i udgangsmaterialet
De førnævnte beskyttende aminosyrer er inkorporeret i API strukturen som en vigtig strukturel del, som er direkte relateret til kvaliteten af API.Derfor bør vi nøje kontrollere urenhedsindholdet i det oprindelige materiale, forstå transformationen og fjernelsen af disse urenheder i den etablerede proces og endelig afklare forholdet mellem dem og urenhederne i API'en.
Forståelse af polypeptidlægemiddeludgangsmaterialer
For det tredje, opløsningsmiddelresten i det oprindelige materiale
I betragtning af specificiteten af fastfasegenerering af peptider vil en stor mængde opløsningsmiddel generelt blive brugt til at rense peptidharpiksen efter fuldførelse af hvert trin af aminosyrekobling og løsrivelse fra beskyttelse.Rå peptider opnået ved krakning af peptidharpiksen vil også blive fremstillet ved HPLC og frysetørret.Der er således ringe risiko for, at den lille mængde opløsningsmiddel, der er knyttet til de beskyttende aminosyrer, vil blive leveret til det endelige API.Der bør dog lægges særlig vægt på rester af acetat-, butylacetat- og alkoholopløsningsmidler, da disse opløsningsmidler kan forårsage bivirkninger med aktive aminosyrer eller peptidkæder under aktiv kobling af aminosyrer.For eksempel vil den resterende eddikesyre under aminosyrekobling reagere med den eksponerede aminogruppe på peptidkæden, hvilket resulterer i den lukkede ende af peptidkæden;Under aminosyreaktivitet kan det resterende alkoholopløsningsmiddel reagere med den aktive carboxylgruppe, hvilket fører til passivering af den aktive aminosyre, hvilket reducerer ækvivalenten af aminosyren og i sidste ende resulterer i ufuldstændig aminosyrekobling og mangel på peptidurenheder.Virksomheden kontrollerer butylacetat, alkohol, methanol og eddikesyre i COA, idet man tager en aminosyre fra Zheng Yuan Biochemical som eksempel.Standarden for butylacetat var ≤0,5 % butylacetat, hvilket faktisk blev detekteret til at være 0,10 %.Ifølge ICHQ3C, butylacetat for tre slags opløsningsmidler, sætte standarden for 0,5% eller mindre i overensstemmelse med kravene i ICHQ3C, men i betragtning af butylacetat aminoacetylering kan føre til risikoen, også beskæftige sig med butylacetat for at standardisere forskning , for at bestemme en mere passende standard.
Indlægstid: 29. august 2023