Forståelse af polypeptid -lægemiddelstartmaterialer

Peptidlægemidler defineres generelt som polymerer sammensat af amidbindinger med færre end 40 aminosyrerester. På grund af den høje receptoraktivitet og selektivitet af peptidmedicin med en lav risiko for bivirkninger, har der været en stærk interesse for peptider fra farmaceutisk industri. I løbet af denne periode var der også mange stjernemediciner, som hovedsageligt var koncentreret i den metaboliske sygdomsindustri, såsom GLP-1-analog somalutid, gastrisk inhiberende peptid (GIP) glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) tesiparatid og andre dobbelt-receptoragonister. Derudover med fremkomsten af ​​PDC- og RDC -lægemidler. På nuværende tidspunkt inkluderer fremstillingsmetoderne for polypeptidlægemidler hovedsageligt kemisk syntese og biologisk gæring. Biofermentering bruges hovedsageligt til at producere lange peptider. Fordelene er lave produktionsomkostninger, men manglende evne til at indføre unaturlige aminosyrer i peptidsekvensen og manglende evne til at udføre forskellige dekorationer på peptidkæden. Derfor er dens anvendelse også meget begrænset. Kemiske syntesemetoder inkluderer syntese af fast fasesyntese og flydende fasesyntese. Solidfasesyntese har en betydelig fordel i forhold til flydende fase-syntese: et overskud af materiale kan anvendes til reaktionen for at sikre fuldstændig kobling. Overskydende aminosyrer, krympningsagenter og biprodukter kan fjernes ved enkle rengøringsoperationer, undgå komplekse efterbehandlings- og oprensningsoperationer og forbedre arbejdseffektiviteten, så den fastfasede syntesemetode har været den mest anvendte. "Kemisk syntese Råmaterialer til syntese af peptider inkluderer udgangsmaterialer, reagenser og opløsningsmidler." Deres kvalitet, især kvaliteten af ​​det indledende materiale, kan have en anden indflydelse på kvaliteten af ​​API. Udgangsmaterialet henviser hovedsageligt til de garanterede aminosyrederivater til peptidkæde -modificerede fedtsyrer, polyethylenglycol osv. Som vigtige strukturelle fragmenter klassificeres de som materialer i API -strukturen, som er direkte relateret til API's kvalitet. Derfor bør vi fokusere på kontrol af udgangsmaterialet.

I. Rationaliser det indledende materialeudvælgelse

ICHQ11 foreslår klart, at hvis et kemisk produkt, der sælges på markedet, bruges som et indledende råmateriale, behøver ansøgeren normalt ikke at diskutere dens rimelighed. Kemiske produkter, der sælges på markedet, kan generelt ikke kun bruges som udgangsmaterialer til medicin, men kan også sælges på ikke-farmaceutiske markeder. Tilpassede og syntetiserede forbindelser hører ikke til de kemiske produkter, der sælges på markedet. Selvom der ikke er noget ikke-medicinsk marked for at beskytte aminosyrer for at imødekomme ICHQ11-definitionen af ​​kemikalier, der sælges på markedet, er de kompakte, kemisk forskellige og strukturelt klare, lette at isolere og rense og kan identificeres og testes ved almindelige analysemetoder. De har stabile kemiske egenskaber og er lette at opbevare, transportere og syntetisere

Ii. Kontrol af de relevante stoffer i udgangsmaterialet

De førnævnte beskyttende aminosyrer er inkorporeret i API -strukturen som en vigtig strukturel del, som er direkte relateret til kvaliteten af ​​API. Derfor bør vi strengt kontrollere urenhedsindholdet i det indledende materiale, forstå transformationen og fjernelse af disse urenheder i den etablerede proces og til sidst afklare forholdet mellem dem og urenhederne i API.

Forståelse af polypeptid -lægemiddelstartmaterialer

For det tredje opløsningsmiddelrester i det indledende materiale

Generelt, i betragtning af specificiteten af ​​fastfase -generering af peptider, vil en stor mængde opløsningsmiddel blive brugt til at rense peptidharpiksen efter at have afsluttet hvert trin med aminosyrekobling og løsrivelse fra beskyttelse. Rå peptider opnået ved at knække peptidharpiksen fremstilles også af HPLC og frysetørret. Der er således ringe risiko for, at den lille mængde opløsningsmiddel, der er fastgjort til de beskyttende aminosyrer, vil blive leveret til det endelige API. Imidlertid bør der lægges særlig vægt på rester af acetat, butylacetat og alkoholopløsningsmidler, da disse opløsningsmidler kan forårsage bivirkninger med aktive aminosyrer eller peptidkæder under aktiv kobling af aminosyrer. Under aminosyrekobling reagerer den resterende eddikesyre for eksempel med den eksponerede aminogruppe på peptidkæden, hvilket resulterer i den lukkede ende af peptidkæden; Under aminosyreaktivitet kan det resterende alkoholopløsningsmiddel reagere med den aktive carboxylgruppe, hvilket fører til passivering af den aktive aminosyre, hvilket reducerer ækvivalenten med aminosyren og resulterer i sidste ende i ufuldstændig aminosyrekobling og mangel på peptidhober. Virksomheden kontrollerer butylacetat, alkohol, methanol og eddikesyre i COA og tager en aminosyre fra Zheng Yuan biokemisk som et eksempel. Standarden for butylacetat var ≤0,5% butylacetat, som faktisk blev påvist at være 0,10%. I henhold til ICHQ3C sætter butylacetat for tre slags opløsningsmidler standarden for 0,5% eller mindre på linje med kravene til ICHQ3C, men i betragtning af butylacetataminoacetyleringen kan føre til risikoen, også håndtere butylacetat for at standardisere forskning, for at bestemme en mere passende standarder.